Introducción
Queridos lectores:
Es común ver en los medios de comunicación campañas que instan a convertirse en donante de órganos, ya que la cantidad de órganos disponibles y el grado de compatibilidad de los órganos donados con el sistema inmunitario de los receptores a menudo no bastan para poder abastecer a todas las personas que necesitan un trasplante. Por esta razón hace mucho que se trabaja para encontrar nuevas fuentes de órganos trasplantables. Por ejemplo, hoy en día no es raro implantar válvulas cardíacas de un cerdo en aquellos pacientes que necesitan un trasplante de este órgano. No obstante, la medicina de trasplante tiene serias limitaciones.
Hace tiempo que se intenta fabricar tejidos y órganos artificiales en laboratorio. Esta técnica se llama bioingeniería o ingeniería de tejidos. Estos tejidos y órganos artificiales tendrían la ventaja de no producir reacciones de rechazo y de que el trasplante sería plenamente aceptado por el sistema inmunitario del receptor. Además de la posibilidad de producir riñones, válvulas cardíacas o hígados, esta técnica también podría resultar interesante para las personas que sufran de alopecia pero que no tengan una superficie donante suficiente para realizarse un autotrasplante de cabello. Los folículos pilosos necesarios para este tratamiento podrían producirse a partir de cultivos celulares.
Esta idea surgió en los años setenta y desde entonces se hacen experimentos para materializarla. ¿En qué situación se encuentra actualmente la producción biomédica de implantes de cabello propio? En mi nuevo artículo quiero explicarles en qué punto se encuentra la investigación sobre el tema, además de explicarles los conceptos básicos de esta idea. No solamente hablaremos de cómo se pueden crear implantes específicos para cada paciente, sino también de cuáles son las verdaderas barreras a las que se enfrenta la investigación de esta opción terapéutica y qué es realista esperar en los próximos años en este campo.
Les deseo una agradable lectura.
Atentamente,
Angela Lehmann
La generación artificial de órganos y tejidos como fuente posible para los autotransplantes de cabello
Desde hace algunos años la bioingeniería, también llamada ingeniería de tejidos (la fabricación artificial de tejidos y órganos) ha registrado progresos espectaculares. Cada vez más se plantea la posibilidad de que en el futuro próximo se puedan producir en el laboratorio incluso órganos enteros para trasplantes urgentes, con una compatibilidad inmunitaria altísima y fabricados específicamente para el receptor. Además, también se está trabajando en la producción de cabellos para un receptor específico. Por esta razón quiero hablarles en mi artículo de los avances de la investigación en los laboratorios de cultivo celular sobre el tema de los autotrasplantes de cabello.
¿Cómo sabe una célula cuál es su función en el cuerpo?
Antes de tratar la cuestión de cómo se pueden fabricar tejidos y órganos que podrían suponer una revolución en la medicina de trasplantes, tenemos que hablar de cómo una célula “sabe” cuál es su tarea específica en un órgano o tejido concreto. Imaginémonos un ovocito fecundado. Éste se divide de forma que a partir de una primera célula surgen dos células idénticas. Esta división se repite una y otra vez, de manera que el número de células aumenta exponencialmente. A partir de un determinado momento las células se transforman, es decir, pasan por un proceso de especialización. De un ovocito fecundado puede salir cualquier otra célula corporal, por ejemplo una célula de la piel, un hepatocito o una célula nerviosa. Una vez se ha producido la especialización, la célula especializada no puede “cambiar de especialidad”. Este proceso se denomina también diferenciación celular y no es reversible de manera natural en las células corporales maduras. Esto quiere decir que una célula nerviosa diferenciada siempre será una célula nerviosa.
Las células diferenciadas son la causa de que el cuerpo tenga diferentes tejidos. La palabra “tejido” designa a un grupo de células especializadas de un mismo tipo. Los tejidos se diferencian entre sí en que sus células tienen, por ejemplo, perfiles de expresión genética distintos. Esto quiere decir que en un hepatocito se encontraran más genes relacionados con la desintoxicación del cuerpo, mientras que en las células nerviosas habrá más genes que tengan que ver con la transmisión de información nerviosa. Además los diferentes tipos de célula se distinguen entre sí porque algunos se dividen más rápidamente que otros. De esto resulta entre otras cosas que los diferentes tejidos tengan una mayor o menor capacidad de regeneración y a velocidades distintas. Por eso una herida en la piel suele curarse en cuestión de días, mientras que el tejido nervioso puede tardar años en regenerarse después de una apoplejía (y a veces no recuperarse nunca).
Se usan diferentes términos para denominar esta capacidad de diferenciación celular. Un ovocito fecundado puede transformarse en cualquier otra célula del cuerpo (a estas células se les llama totipotentes), pero algunas células madre solamente pueden constituir ciertos tipos de tejido concretos (en este caso, hablaríamos de células pluripotentes o multipotentes). No obstante, en los últimos años se ha observado que también en los órganos y tejidos de los adultos se pueden encontrar células madre pluripotentes que se podrían utilizar para curar ciertas enfermedades, ya que todavía pueden constituirse en muchos otros tejidos. Si una célula especializada ya no se divide más, sino que “lleva únicamente a cabo su tarea” en el cuerpo, la llamamos célula senescente.
Es necesario mencionar también que una de las dificultades (de la que hablaremos más adelante) de este proceso consiste en que un órgano no siempre consiste en un solo tejido, sino en diferentes asociaciones de células. Por ejemplo, en la piel humana se encuentran varios tipos distintos: los fibroblastos anteceden a las células del tejido conjuntivo mientras que la parte exterior de la piel (epidermis) se encuentra formada por keratinocitos y el color de la piel se debe a los melanocitos, que producen pigmentos. En el caso de un folículo piloso, tampoco hablamos de un tejido, ya que se trata de un órgano piloso.
¿Qué posibilidades de influir en un cultivo de células tenemos para conseguir órganos y tejidos concretos?
Todos los métodos que tratan de fabricar órganos o tejidos en laboratorio parten de la modificación de este programa de especialización celular evolutivo. Y hay diferentes posibilidades. Pero antes permítanme un pequeño excurso histórico:
entre mediados y finales del siglo pasado la mayor parte de los investigadores estaban convencidos de que el cuerpo de un adulto no disponía más que de muy escasas células madre pluripotentes capaces de formar tejidos y a las que solo se podía dar un uso terapéutico restringido. Estas células se encontraban en la médula ósea o sistema hematopoyético. En aquel entonces se pensaba que las células nerviosas del cerebro no tenían ningún potencial de regeneración, que eran por tanto células senescentes y que estaban presentes pero solo para cumplir con su cometido biológico. No obstante, en los últimos 30 años aproximadamente se han identificado cada vez más tejidos del cuerpo humano en los que todavía en la edad adulta se observa una actividad de células madre que podría servir a la regeneración del tejido. Es cierto que no son células madre totipotentes (las que pueden formar todo tipo de tejido), pero las células madre adultas son capaces de formar muchos tejidos afines. De esta manera las células neuronales madre puede diferenciarse en neuronas (células nerviosas) y microglia (que abastecen a las neuronas), lo que en caso de apoplejía es importante para la regeneración del cerebro.
Para poder obtener células madre de la clase que sea para poder realizar órganos trasplantables mediante bioingeniería el primer paso es aislar las células del cuerpo. Esto se debe a dos factores: por una parte las células madre a menudo no se encuentran en la parte del cuerpo en la que serían necesarias para una intervención (por ejemplo, algunas células madre se encuentran en la base del folículo piloso, mientras que su uso terapéutico previsto sería en las capas celulares que se encuentran más arriba), por otra parte la cantidad de células en el cuerpo es insuficiente casi siempre para usarlas en una terapia. Con el aislamiento surge la posibilidad de poner en contacto estas células fuera del cuerpo con soluciones nutritivas que contengan los factores de crecimiento y diferenciación correspondientes, multiplicarlas (la capacidad de división puede estimularse mucho fuera del cuerpo) y conseguir que se diferencien en un tipo de célula determinada. En ocasiones se llama “clones” a las células producto de esta multiplicación, pero este término es problemático en este contexto. Aquí surgen los primeros problemas: las células madre no se comportan en un cultivo fuera del cuerpo, sobre una placa de Petri, como lo harían dentro del cuerpo.
Por ejemplo, los cultivos de células madre pierden sin razón aparente su capacidad de división o regeneración, se diferencian de manera espontánea en un tipo de célula diferente del deseado, o se convierten en células mixtas que no parecen interesantes para una posterior investigación. Por lo tanto, es un gran desafío el conseguir encontrar las condiciones de cultivo óptimas para cada tipo de célula. Esto se hace todavía hoy mediante el principio de prueba y error.
Cuando se consiguen generar las condiciones de cultivo idóneas sigue siendo importante dar a las células las señales correctas para una diferenciación posible. Para ello se dispone de numerosos factores de crecimiento que pueden causar multitud de efectos diferentes. También hay que probar las combinaciones correctas en este caso para conseguir un resultado satisfactorio. Las células madre cultivadas también necesitan a veces de factores que son difíciles o imposibles de reproducir en laboratorio. Por ejemplo, para una diferenciación es necesario el contacto entre células del mismo tipo, pero también entre células de tipos distintos. De esta forma las células del cultivo se comunican entre sí e intercambian, entre otras cosas, semioquímicos, o se ordenan de una forma determinada en la placa de cultivo. Si en este proceso un tipo de célula recibe de otro el estímulo de diferenciarse, esto se llama inducción.
Para dejar claro que los ensayos de condiciones de experimentación no son en absoluto triviales, vamos a explicar cómo se ha investigado la inducción en el proceso de creación de nuevos folículos: esta inducción se demostró por primera vez en folículos pilosos en roedores. Se observó en 1970 un potencial inductivo de las células papilares (de la capa dérmica). No obstante, se tardó 14 años en conseguir las condiciones de cultivo que permitiesen mantener este potencial inductivo en las células papilares multiplicadas de los roedores. En cualquier caso, los investigadores tuvieron dificultades para trasladar este descubrimiento al organismo humano. No fue hasta 1999 que se consiguió probar el potencial inductivo para la constitución de folículos pilosos de células envolventes (justo debajo de la epidermis) implantadas en una superficie cutánea intacta. Es notable que este trasplante se hizo entre personas de distinto sexo y aún así tuvo éxito. Pero hasta 2012 no fue posible implantar con éxito un órgano capilar entero en un cuerpo receptor a través del trasplante de células madre. Este órgano capilar estaba conectado a toda la provisión de nutrientes (circulación sanguínea y linfática) del tejido que lo rodeaba, el nuevo folículo pasó por diferentes ciclos y los cabellos que se formaron a partir de él podían levantarse mediante el músculo capilar existente (piloerección, “piel de gallina”). No obstante, para este experimento se emplearon también ratones y hasta hoy no ha sido posible obtener estos resultados en organismos humanos. Los investigadores desconocen el porqué de esto, y siguen trabajando para averiguarlo.
¿Cuánto ha avanzado la creación de folículos para autotrasplantes de cabello?
Un descubrimiento revolucionario en esta investigación fue la identificación inequívoca en el ser humano de las células madre pluripotentes de la piel, que pueden constituir todo tipo de tejidos. A través de un análisis genético se pudieron identificar en el cuerpo estas células capaces de diferenciarse en cualquier tipo de célula cutánea (incluido el órgano capilar). Estas células madre se encuentran en la base de la invaginación del folículo piloso y la formación de folículos pilosos puede inducirse mediante el contacto con células cutáneas parcialmente especializadas. Un poco más tarde se pudo demostrar también que esta capacidad se mantiene si las células se reproducen de manera aislada y en el cultivo celular.
No obstante, en este momento los investigadores dieron con otro problema que no había sido de su inmediato interés: los órganos (y también los órganos capilares) son objetos tridimensionales, por lo cual una placa de cultivo bidimensional es insuficiente para producirlos. Esto se debe a que las condiciones de crecimiento y de diferenciación ideales no garantizan que las células se ordenen en el espacio como lo harían en un folículo tridimensional en la piel de un ser humano. Para conseguir eso hay que modificar las condiciones del experimento.
Desde entonces se han llevado a cabo estudios referidos al crecimiento tridimensional, lo que en 2013 llevó a un nuevo hito: se vio que la capacidad inductiva de las células papilares humanas, que podía incitar a las células madre a crear nuevos folículos pilosos, se perdía al menos parcialmente y esta circunstancia se atribuyó a la falta de contacto celular con los tejidos circundantes, como por ejemplo la epidermis. A partir de estas reflexiones los investigadores decidieron usar una estructura tridimensional en lugar de bidimensional para el experimento, en la que las células no crecieran como antes en la base de un recipiente de cultivo, sino flotando de forma libre en gotitas sobre la placa de Petri. El siguiente diagrama muestra la diferencia entre ambas formas de crecimiento.
Descripción del diagrama: El diagrama muestra la diferencia entre un cultivo bidimensional y uno tridimensional. En la variante bidimensional vemos tanto en el plano lateral (1) como en el plano cenital (2) como las células forman una capa sobre la placa de Petri, mientras que en el experimento tridimensional, en los planos lateral (1) y cenital (2) las células se encuentran sobre la superficie de la placa Petri en gotitas en la solución nutritiva.
Aunque pueda parecer que esta modificación en las condiciones del experimento es mínima, provocó cambios muy interesantes: en experimentos con los perfiles de expresión genética (en qué grado se pronuncian determinados genes de la célula) se observó que los cultivos celulares tridimensionales se parecían un 22% más a las células madre de folículo piloso que las células cultivadas en dos dimensiones. Estas células de un cultivo tridimensional se trasplantaron a continuación a ratones sin pelo. Se formaron nuevos folículos pilosos, compuestos de células humanas y de ratón y que producían pelo. En próximos experimentos debería averiguarse si este mecanismo se mantiene en un trasplante entre seres humanos. En cualquier caso este experimento abre toda una serie de nuevas perspectivas, ya que fue la primera vez que se consiguió aislar y cultivar células madre cutáneas sin que se perdiera la capacidad de formar folículos y que esto quedara demostrado mediante el trasplante a otro organismo.
No obstante, se plantean todavía numerosas dificultades para la investigación de la bioingeniería de los folículos pilosos (también llamada “clonación de folículos pilosos” en ocasiones) adecuados para el tratamiento de una alopecia u otro tipo de pérdida de cabello. Ya hemos hablado de la dificultad que entraña la identificación de las condiciones adecuadas de cultivo, y del cambio de modelo experimental de bidimensional a tridimensional. Otros desafíos residen en que los cabellos formados no siempre muestran la textura deseada; en ocasiones los nuevos cabellos son bastante más finos o gruesos que los otros, o no tienen color propio, ya que faltan en el experimento los melanocitos, que forman los pigmentos que les dan color . Otro problema resulta todavía de la distribución espacial de las células: en el trasplante se forman folículos pilosos, pero estos crecen unos dentro de otros, es difícil en general separarlos entre sí o en algunos casos, varios cabellos nacen de un mismo folículo. Además lo hacen de manera desordenada, así que la dirección de crecimiento de los cabellos en caso de un autotrasplante de cabello es difícilmente determinable si se desean usar como microimplantes. Tampoco se sabe cuántos ciclos puede tener uno de estos folículos antes de morir, y sin esta información es muy difícil determinar hasta qué punto resulta sostenible un autotrasplante de cabello con folículos artificiales. Además, y a pesar del entusiasmo en torno de estos nuevos descubrimientos, no se puede olvidar que este tipo de investigación tiene un altísimo coste y que la investigación siempre está determinada por intereses financieros.
Descripción del diagrama: Este diagrama muestra varios cabellos que surgen en diferentes direcciones de un folículo piloso artificial.
En resumen, se puede decir que la investigación en torno a la bioingeniería o clonación de folículos pilosos está sin duda bien encaminada, como muestran los éxitos de los últimos años. No obstante, los investigadores tienen todavía mucho trabajo por delante antes de que la alopecia pueda tratarse mediante folículos producidos artificialmente en laboratorio. No obstante, se podría esperar que en los próximos años y decenios se perfeccionen los métodos de manera que sea posible una mayor utilización de folículos pilosos fabricados en laboratorio.
Pese a todo esto, hoy en día tenemos en el autotrasplante de cabello un método probado que permite a aquellas personas que sufren de alopecia o de cualquier otra forma de pérdida de cabello resolver sus problemas. Es difícil saber si ésta sería la opción terapéutica más adecuada para usted, o si la superficie donante de que dispone es suficiente para un tratamiento. Para ello es necesario un asesoramiento especializado y una sesión informativa con el paciente interesado en esta opción. Si tiene usted la sensación de perder cada vez más cabello, o si le interesan las posibilidades y limitaciones del autotrasplante de cabello en general, le animo a ponerse en contacto conmigo para una visita de asesoramiento en nuestra clínica. Juntos podremos encontrar la mejor solución y la más responsable.
Atentamente,
Angela Lehmann
Lecturas adicionales
Higgins, C. A., Chen, J. C., Cerise, J. E., Jahoda, C. A. & Christiano, A. M. (2013). Microenvironmental reprogramming by three-dimensional culture enables dermal papilla cells to induce de novo human hair-follicle growth. Proceedings of the National Academy of Sciences, 110(49), 19679–19688.
Stenn, K. S. & Cotsarelis, G. (2005). Bioengineering the hair follicle: fringe benefits of stem cell technology. Current opinion in biotechnology, 16(5), 493–497.
Tezuka, K., Toyoshima, K. E. & Tsuji, T. (2016). Hair follicle regeneration by transplantation of a bioengineered hair follicle germ. Multipotent Stem Cells of the Hair Follicle: Methods and Protocols, 71–84.